2023-08
當(dāng)人們已經(jīng)普遍接受藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的而不是檢驗(yàn)出來這一質(zhì)量理念之后,近年來已推行質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design ,QbD）即如圖1.1所示的藥品質(zhì)量控制模式變遷。從圖1.1中可以看出質(zhì)量源于檢驗(yàn)(QbT)專注于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量僅進(jìn)行終點(diǎn)(成品)檢測(cè),滯后且屬于單點(diǎn)控制，經(jīng)常失敗且成本高。將控制重心前移至生產(chǎn)階段,即為質(zhì)量源于生產(chǎn)(QbP)。該模式強(qiáng)調(diào)過程控制為事中、同步和多點(diǎn)控制,又增加書面記錄系統(tǒng)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定保障。將控制重心再前移至設(shè)計(jì)（研發(fā)）階段,即為質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD)。該模式為事前控制，產(chǎn)品的質(zhì)量、有效性和安全性由設(shè)計(jì)（研發(fā)）所賦予或融人到產(chǎn)品和工藝中,當(dāng)屬最先進(jìn)和最有效的質(zhì)控模式。
所謂藥品QbD，按照ICH Q8(R2)的定義就是:在充分的科學(xué)知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基礎(chǔ)之上,始于預(yù)先設(shè)定的目標(biāo),并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及過程控制的一種系統(tǒng)化方法。實(shí)施QbD的理想狀態(tài)是:不需要藥政部門過多的監(jiān)管,能持續(xù)可靠且高效靈活地生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。按此定義進(jìn)行的藥品研發(fā)和生產(chǎn)等活動(dòng)統(tǒng)稱為QbD方法,以與傳統(tǒng)方法相區(qū)別。
QbD是一種基于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防和控制的藥物開發(fā)方法，它可以應(yīng)用于處方工藝開發(fā)中，提供有效的路徑和方法。QbD的概念最早由美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）提出，并在藥物開發(fā)和生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。實(shí)施QbD，有助于全面提升藥品質(zhì)量和藥品研發(fā)水平。
QbD的核心原則包括：明確目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量要求、理解和控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性、設(shè)計(jì)合理的工藝路線和操控空間、建立可靠的控制策略和監(jiān)測(cè)方法。
QbD的應(yīng)用可以提高藥物開發(fā)的效率和質(zhì)量，減少生產(chǎn)過程中的變異性和風(fēng)險(xiǎn)。
QbD的方法包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、多變量數(shù)據(jù)分析等。
QbD的應(yīng)用還可以促進(jìn)藥物生產(chǎn)的持續(xù)改進(jìn)和優(yōu)化，提高產(chǎn)品的一致性和可靠性。
在ICH Q8中定義了常用的QbD元素，包括：
1）藥品QbD的基本內(nèi)容是明確目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）：在處方工藝開發(fā)中，首先需要明確目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，即確定目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。這些CQA是根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量要求和藥物特性來確定，例如溶解度、穩(wěn)定性、純度等。QbD的理念強(qiáng)調(diào)在工藝開發(fā)的早期階段就要明確這些質(zhì)量要求，以便在后續(xù)的工藝設(shè)計(jì)和優(yōu)化中有針對(duì)性地進(jìn)行。
2）設(shè)計(jì)合理的工藝路線：QbD要求在處方工藝開發(fā)中設(shè)計(jì)合理的工藝路線。這意味著工藝路線必須是科學(xué)可行的，并且具備可控性和合理性。科學(xué)可行性是指工藝路線必須基于科學(xué)原理，并且經(jīng)過充分的文獻(xiàn)檢索和理論分析來驗(yàn)證?？煽匦允侵腹に嚨姆磻?yīng)條件和結(jié)果在不同批次之間具有重現(xiàn)性，并且符合質(zhì)量控制要求。合理性是指工藝路線需要滿足工業(yè)化的要求，包括原材料、設(shè)備、工藝條件等方面的考慮。此外，工藝路線的設(shè)計(jì)還需要考慮環(huán)境污染、健康安全和成本等因素。確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）：在處方工藝開發(fā)中，QbD要求確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）。這些參數(shù)和屬性的波動(dòng)或變化對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）有顯著影響。通過對(duì)這些關(guān)鍵參數(shù)和屬性進(jìn)行評(píng)估和控制，可以確保產(chǎn)品的一致性和質(zhì)量穩(wěn)定性。
3）設(shè)計(jì)合理的工藝操控空間：QbD要求在處方工藝開發(fā)中設(shè)計(jì)合理的工藝操控空間。工藝設(shè)計(jì)空間是指在小試、中試和預(yù)期商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下，對(duì)工藝特性進(jìn)行研究和評(píng)估，并制定合理的工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)。通過合理的工藝操控空間設(shè)計(jì)，可以確保工藝的可控性和一致性，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
QbD方法的具體應(yīng)用集中體現(xiàn)在ICH質(zhì)量體系指導(dǎo)原則Q8-Q11中。因此將4個(gè)指導(dǎo)原則合稱為QbD系列指導(dǎo)原則。ICH Q8-Q11指導(dǎo)原則之間的關(guān)系及 QbD在其中的體現(xiàn)。
ICH Q8-Q11系列指導(dǎo)原則所提供的全新質(zhì)量范例創(chuàng)立了一個(gè)和諧完整的藥品質(zhì)量體系，該體系強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)管理與科學(xué)知識(shí)一體化，并貫穿于整個(gè)產(chǎn)品和工藝生產(chǎn)周期，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)。研發(fā)和生產(chǎn)中所獲得的信息（ICH Q8、Q10、Q11和GMP）是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（ICH Q9）的基礎(chǔ)，必須用風(fēng)險(xiǎn)管理來評(píng)估和控制潛在的風(fēng)險(xiǎn)物料屬性和工藝參數(shù)，從而建立并實(shí)施合適的控制策略。另一方面，藥品質(zhì)量體系（ICH Q10）又貫穿于從產(chǎn)品研發(fā)到終止的整個(gè)生命周期中，整體上控制研發(fā)（ICH Q11），生產(chǎn)（GMP）和風(fēng)險(xiǎn)管理（（ICH Q9）的有效實(shí)施。ICH Q8-Q11和QbD系列指導(dǎo)原則之間的關(guān)系及QbD在其中的體現(xiàn)見圖1.2。
ICH Q8-Q11和QbD系列指導(dǎo)原則是一個(gè)密切相關(guān)和不可分割的整體。4大指導(dǎo)原則有機(jī)地組合在一起，構(gòu)成旨在全面提升產(chǎn)品質(zhì)量和有效降低各類風(fēng)險(xiǎn)的ICH完整的藥品質(zhì)量觀。
??綜上所述，QbD理念的應(yīng)用可以在處方工藝開發(fā)中提供有效的路徑和方法，幫助明確目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量要求，設(shè)計(jì)合理的工藝路線和操控空間，并確保關(guān)鍵工藝參數(shù)和物料屬性的控制，從而實(shí)現(xiàn)處方工藝的優(yōu)化和質(zhì)量的穩(wěn)定性。
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參考文獻(xiàn)：
【1】QbD與藥品研發(fā)：概念和實(shí)例/王興旺編著。-北京：知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2014.11 ISBN 978-7-5130-2835-6
【2】周海鈞,等譯.藥品注冊(cè)的國際技術(shù)要求(質(zhì)量部分).北京:人民衛(wèi)生出版社,2011
【3】FDA發(fā)布Quality by Design for ANDAs:An Example for Modified Release Dosage Forms
【4】ICH Quality Implementation Working Group. Points to consider (R2). ICH-Endorsed Guide for ICH Q8/Q9/Q10 Implementation. 6 December, 2011.
