2023-09
兒童用藥掩味技術(shù)研究進(jìn)展
口服給藥方便安全、經(jīng)濟(jì)適用，且順應(yīng)性好，是目前最普遍的給藥方式，一般也是首選的給藥方式，但是許多藥物具有不良口感，在臨床上給患者帶來了極大的不便。如何改善不良口感藥物的適口性，是需要解決的問題。
兒童（尤其是低齡兒童）的吞咽功能不健全，難以吞服片劑、膠囊劑等常規(guī)制劑，較多服用溶液劑、混懸劑等液體制劑以及顆粒劑、微片[1]、口崩片、口溶膜[2]等口腔分散制劑[3-5]，2020年底國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》[6]列舉了給藥途徑/劑型與年齡的關(guān)系示例，并呈現(xiàn)了兒童口服給藥劑型的選擇決策樹。兒童適宜劑型中的活性藥物成分更容易與口腔中的味覺受體接觸并引起不良口感，因此，兒童用藥的掩味需求更加強(qiáng)烈。
如何掩味是兒童用藥制劑設(shè)計(jì)的重要考量。掩味主要通過降低味蕾直接接觸的藥量（藥物濃度）和（或）改變味蕾對(duì)苦味的敏感程度來實(shí)現(xiàn)[7]。傳統(tǒng)掩味技術(shù)主要有：矯味劑掩味、芳香劑掩味、粉末包衣掩味、微球/微囊掩味、離子交換樹脂掩味、環(huán)糊精包合掩味等。
傳統(tǒng)掩味技術(shù)原理及技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)[8]：
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傳統(tǒng)掩味技術(shù)相應(yīng)實(shí)施案例[8]：
![傳統(tǒng)掩味技術(shù)相應(yīng)實(shí)施案例[8].png](http://xujinindustrial.cn/upload/ueditor/20230922/202309221547429802.png "傳統(tǒng)掩味技術(shù)相應(yīng)實(shí)施案例[8].png")
傳統(tǒng)的掩味方法已日趨成熟，但仍有不足，所以不斷有新型掩味技術(shù)出現(xiàn)。以下為近年來新型掩味技術(shù)：
1.熱熔擠出
熱熔擠出技術(shù)（hot-meltextrusion，HME）可達(dá)到增溶、掩味和提高穩(wěn)定性的目的。HME是一種可用于工藝生產(chǎn)的技術(shù)，制備簡單，自動(dòng)化程度高，制備過程中無需溶劑，其獨(dú)特的混合機(jī)理可使藥物和載體達(dá)到分子水平的混合，被運(yùn)用于制備多種藥物劑型。此技術(shù)是將藥物和輔料在適宜的溫度下，通過螺桿的傳送、混合和剪切的作用充分混合，使藥物分散在輔料中，通過輔料對(duì)藥物的包埋作用或藥物和輔料分子間相互作用，降低藥物和味蕾的接觸概率而達(dá)到掩味的目的。Li等[9]采用HME，將Eudragit ? RL PO作為聚合物載體，制備了阿奇霉素固體分散體，通過HME既解決了阿奇霉素的苦味也改善了其低溶解度的問題。
傳統(tǒng)的掩味技術(shù)大多在其適用藥物類型方面有一定的限制，如離子交換樹脂僅適用于水溶性、可解離的藥物；環(huán)糊精僅適用于難溶性藥物。與傳統(tǒng)掩味技術(shù)相比，熱熔擠出技術(shù)適用的藥物范圍更廣，對(duì)水溶性和難溶性藥物均能適用，而且運(yùn)用了新的設(shè)備，即熱熔擠出機(jī)，此設(shè)備可連續(xù)化操作、易于放大。在制備過程中未添加水或其他有機(jī)溶劑，該技術(shù)適用于對(duì)濕度敏感的藥物且不需考慮溶劑殘留問題；但這種技術(shù)不適用于熱敏感藥物、熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)化溫度（Tg）相差較大的藥物和輔料。熱熔擠出技術(shù)也面臨著許多難題亟待解決：無定形的高分子在擠出過程中分子鏈呈伸展?fàn)顟B(tài)，但之后會(huì)在低于其Tg的環(huán)境中保存，使高分子材料有一定“老化”的過程，可能導(dǎo)致藥物的溶出發(fā)生變化；在儲(chǔ)存過程中藥物自身也可能重結(jié)晶[10]。
2.熔融制粒
熔融制粒（melt granulation）可以直接得到掩味顆粒，無需包衣過程，可大大節(jié)省人力和物力，將藥物及其他輔料混合后加熱、攪拌、熔融，之后藥物粉末會(huì)被黏結(jié)成顆粒狀或團(tuán)塊狀[11]，由于藥物被包封于顆粒中，故而降低了與味蕾接觸的藥量，達(dá)到掩蓋其不良味道的目的[12]。1990年代初，Appelegren等發(fā)明了多功能熔融制粒技術(shù)，采用該技術(shù)制得對(duì)乙酰氨基酚掩味顆粒，并進(jìn)一步制成咀嚼片。Yajima等[13-14]以克拉霉素、單硬脂酸甘油酯和其他輔料用熔融制粒法制備了克拉霉素掩味顆粒。目前，熔融制粒掩味技術(shù)已受到較大關(guān)注，已成為近幾年研究制劑掩味的重點(diǎn)。
熔融制粒是常用的掩味制粒方法，多使用低熔點(diǎn)的輔料，輔料熔融或軟化后覆蓋在藥物表面。研究表明熔融制粒技術(shù)適合用于對(duì)熱敏感的藥物，選用低熔點(diǎn)的輔料如各種蠟類、硬脂酸、十八醇等為熔合劑，脂質(zhì)輔料為黏合劑，制得顆粒的掩味效果明顯提高[15]。在制粒過程中，可能存在2種狀態(tài)，低熔點(diǎn)輔料與對(duì)熱敏感的藥物均融化，經(jīng)攪拌后形成顆粒，或者低熔點(diǎn)的輔料熔化包裹在藥物表面以達(dá)到掩味的效果，所存在的形式見圖1中的形式A和B。
![熔融制粒技術(shù)掩味原理的示意[16].png](http://xujinindustrial.cn/upload/ueditor/20230922/202309221549223623.png "熔融制粒技術(shù)掩味原理的示意[16].png")
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3.形成復(fù)合物
3.1藥物插層蒙脫石復(fù)合物
蒙脫石（montmorillonite，MMT）是膨潤土的主要成分，其具有2:1型的硅酸鹽片層結(jié)構(gòu)，即2層硅氧四面體夾1層鋁氧八面體。由于二價(jià)鎂離子和蒙脫石結(jié)構(gòu)中的三價(jià)鋁離子同型替換，而使蒙脫石表面帶有負(fù)電荷。陽離子通過正負(fù)電荷相互作用與片層之間結(jié)合而使整個(gè)體系維持電荷平衡。由于蒙脫石特殊的帶負(fù)電荷的層狀結(jié)構(gòu)使其具有較強(qiáng)的離子交換能力，陽離子藥物可以插入蒙脫石的層間空隙內(nèi)，從而避免直接接觸味蕾而達(dá)到掩味的目的[17]。
Oh等[18]制備阿立哌唑-蒙脫石納米復(fù)合物，為了進(jìn)一步提高其掩味效果及藥物溶解度，使用聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯（polyvinylacetal diethylaminoacetate，AEA）包覆復(fù)合物。中性pH條件下的體外溶出度試驗(yàn)表明，在前3 min內(nèi)，AEA涂層的阿立哌唑-蒙脫石納米復(fù)合物的藥物釋放量被顯著抑制（<1%），表明該復(fù)合物可成功遮蔽阿立哌唑的不良?xì)馕?。?/span>pH 1.2模擬胃液中，AEA涂層復(fù)合物在3 min內(nèi)基本不溶出，10 min內(nèi)藥物溶出達(dá)到80%，前2 h內(nèi)的藥物溶出為95%，因此該復(fù)合物既能掩蓋阿立哌唑氣味，又能顯著提高其溶解度。
運(yùn)用蒙脫石進(jìn)行掩味具有材料安全，易于獲得，成本低的優(yōu)點(diǎn)，但是其載藥量低，不適合于大劑量苦味藥物及其他類型的藥物；陽離子高分子能夠通過置換作用加速藥物釋放，但是已報(bào)道的能夠使藥物快速釋放的高分子材料只有食品添加劑AEA，選擇范圍小。
3.2直鏈淀粉包合物
在水中，玉米或大豆中所含的直鏈淀粉分子鏈能夠自動(dòng)形成螺旋狀，其螺旋外表面分布著許多羥基，能夠與水分子相互作用形成氫鍵而親水，相反，其螺旋的內(nèi)表面疏水。同環(huán)糊精相似，水難溶性藥物通過疏水相互作用與直鏈淀粉形成包合物而載藥，在腸道淀粉酶的作用下水解淀粉釋放藥物。藥物被包合于螺旋結(jié)構(gòu)中，降低了與味蕾接觸的概率而起到掩味的效果。
Yang等[19]利用直鏈淀粉來包合布洛芬，所形成的包合物納米粒粒徑為30~80nm。此包合物掩味效果良好，在胃中穩(wěn)定，而在小腸液中淀粉酶的作用下能夠緩慢釋放藥物，8h累積釋放約80%的藥物，16h時(shí)釋藥完全。運(yùn)用直鏈淀粉進(jìn)行掩味，材料安全易得，且由于直鏈淀粉在胃中幾乎不水解，藥物不釋放，而能減少藥物對(duì)胃部的刺激。但此方法載藥量低，不適用于水溶性苦味藥物的掩味。
3.3介孔分子篩包合物
硅基介孔分子篩是一類具有2~50nm規(guī)則孔徑的多孔無機(jī)固體材料。此類材料比表面積大，具有熱穩(wěn)定性和較好的機(jī)械性能，是近年來研究的熱門材料。介孔分子篩的掩味機(jī)理是將藥物吸附進(jìn)內(nèi)部空腔或孔道從而減少藥物接觸味蕾。介孔材料在生物制藥領(lǐng)域得到良好應(yīng)用是因?yàn)橐韵聨c(diǎn)：（1）介孔可調(diào)節(jié)，容量大，可用來負(fù)載劑量較大的藥物或生物活性物質(zhì)；（2）比表面積大，利于吸附藥物；（3）介孔有序分布，使藥物的吸附和釋放具備良好的重復(fù)性及均勻度；（4）材料表面含有大量硅羥基，因此可針對(duì)孔洞的內(nèi)外表面進(jìn)行化學(xué)修飾，從而達(dá)到對(duì)載藥及藥物釋。
Wu等[20]將西替利嗪作為苦味模型藥，使用水熱法合成三種不同介孔分子篩材料（MCM-41、MCM-48和HMSS），采用浸漬法制備西替利嗪-介孔分子篩復(fù)合物，并通過X射線衍射、傅里葉紅外光譜、氮物理吸附和熱重分析等手段對(duì)其進(jìn)行表征。通過人體口嘗法評(píng)測介孔分子篩的掩味性能。結(jié)果表明MCM-41、MCM-48和HMSS均具有較大的西替利嗪負(fù)載能力，依次為25.12%、32.91%和50.00%。通過介孔分子篩對(duì)口腔黏膜和味蕾進(jìn)行阻隔，可以有效降低西替利嗪的苦味，減少刺激。劉安琪[21]運(yùn)用浸漬法將鹽酸昂丹司瓊載入到介孔分子篩MCM-41的孔道中形成包合物，最高載藥量可達(dá)38%，并將包合物進(jìn)一步制備成口崩片。體外溶出結(jié)果顯示，在60s內(nèi)藥物溶出10%，介孔分子篩孔道中的藥物分子能夠避免與味蕾的直接接觸而達(dá)到掩味的目的。
3.4硅酸鎂鋁吸附
硅酸鎂鋁是一種具有吸附藥物能力的黏土材料，可通過吸附作用將藥物嵌入硅酸鎂鋁空隙內(nèi)，阻止藥物與味蕾接觸從而達(dá)到掩味效果。Kharb等[22]利用動(dòng)態(tài)吸附法制備昂丹司瓊（ONS）與硅酸鎂鋁吸附體系。其紅外光譜分析表明硅酸鎂鋁的陽離子基與ONS的陽離子基相互作用或替換，X射線衍射表明所制備的體系結(jié)晶度較ONS低，證明二者存在分子間相互作用。Kharb認(rèn)為ONS吸附于硅酸鎂鋁表面主要是由于靜電相互作用和氫鍵作用，從而使ONS嵌入硅酸鎂鋁層間的空隙；在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中，ONS釋放速率較低，從而達(dá)到藥物苦味掩蔽，即藥物于唾液pH中不釋放，導(dǎo)致藥物濃度低于苦味閾值。
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4.苦味抑制劑
4.1苦味受體拮抗劑
苦味受體拮抗劑是指能夠同藥物競爭性地與苦味受體結(jié)合從而阻止苦味蛋白釋放的物質(zhì)?？辔妒荏w拮抗劑通常是無味的，結(jié)構(gòu)與相對(duì)應(yīng)的苦味藥物相似，因而能夠與同種受體結(jié)合。
Pydi等[23]通過研究苦味受體T2R4的構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)脫落酸能夠與T2R4結(jié)合而減少奎寧的苦味。由于拮抗劑與受體之間的作用機(jī)制尚未研究清楚，篩選藥物相對(duì)應(yīng)的苦味受體拮抗劑時(shí)只能通過經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)摸索。一種苦味受體拮抗劑僅能抑制一種或一類藥物的苦味，因此應(yīng)用范圍有限。
4.2苦味傳導(dǎo)抑制劑
與苦味受體拮抗劑僅能抑制一種或一類藥物的苦味不同，苦味傳導(dǎo)抑制劑是通過阻斷苦味信號(hào)傳導(dǎo)下游的通路而掩味，因此對(duì)多種苦味藥物均有效。
與傳統(tǒng)的矯味劑相比，苦味抑制劑掩味效果更好，而且低濃度下即可生效，因此十分適用于無法運(yùn)用大量輔料進(jìn)行掩味的口腔膜劑；但是許多苦味抑制劑的毒性和安全性尚未清楚，不能作為藥用輔料運(yùn)用，而且由于苦味抑制劑需先于藥物與苦味受體結(jié)合，因此需在服藥前服用而降低了用藥順應(yīng)性。?
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總結(jié)
隨著醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)和設(shè)備水平的不斷精進(jìn)，在考察藥物質(zhì)量的同時(shí)，患者服藥順應(yīng)性也逐漸成為重要指標(biāo)，特別是對(duì)于兒童患者來說。傳統(tǒng)的掩味方法的運(yùn)用日趨成熟，新型掩味技術(shù)（如：熱熔擠出技術(shù)、熔融制粒技術(shù)等）也不斷出現(xiàn)。但是由于材料、設(shè)備及技術(shù)的限制，能夠應(yīng)用到實(shí)際生產(chǎn)的掩味技術(shù)非常少。許多不良味道藥物的掩味特性評(píng)價(jià)指標(biāo)體系和評(píng)價(jià)方法有待進(jìn)一步完善和規(guī)范。各種不同的掩味方法有其優(yōu)勢和限制，在藥物研發(fā)過程中，根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇合適的掩味方法才是關(guān)鍵。?
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參考文獻(xiàn)：
[1] Zhang D，Rumondor ACF，Zhu W，et al． The development of minitablets for a pediatric dosage form for a combination therapy［J］． J Pharm Sci，2020，109( 12) : 3590-3597．
[2] Alaei S，Omidian H． Mucoadhesion and mechanical assessment of oral films［J］． Eur J Pharm Sci，2021( 159) : 105727．
[3] Deng Y，Shen L，Yang Y，et al． Development of nanoparticle based orodispersible palatable pediatric formulations［J］． Int J Pharm，2021 ( 596 ) : 120206．
[4] Kaur G，Nagpal D，Nagpal K． Critical reviews on pediatric dosage form developments and medical devices［J］． Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，2020，37( 6) : 553-590．
[5] Karavasili C，Gkaragkounis A，Moschakis T，et al． Pediatric friendly chocolate-based dosage forms for the oral administration of both hydrophilic and lipophilic drugs fabricated with extrusion based 3D printing［J］． Eur J Pharm Sci，2020 ( 147 ) : 105291．
[6] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心． 兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）［EB/OL］． ( 2020-12-31)．
[7] Walsh J, Cramb A, Woertz K, et al. Playing hide and seek with poorly tasting paediatric medicines: do not forget the excipients[J].Adv Drug Deliv Rev, 2014, 273: 14-33
[8] 馮婉婷,鄧耀辰,張慧,李蒙,王增明,鄭愛萍. 藥物掩味技術(shù)及其味覺評(píng)價(jià)技術(shù)的研究進(jìn)展[J]. 中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào):1-12.
[9] Li JL, Li CH, Zhang H, et al. Preparation of azithromycin amorphous solid dispersion by hot-melt extrusion: an advantageous technology with taste masking and solubilization effects[J]. Polymers， 2022， 14（3）： 495.
[10] 陳丹丹,平其能,蔣曙光.兒童藥物制劑掩味技術(shù)研發(fā)進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展, 2018, 42(8):7.
[11] 許諳，孫丹青．熔融制粒法制備鹽酸二甲雙胍緩釋片［J］． 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2013，30(7) : 758-762．
[12] LIU M X，YIN D P，FU H L，et al． Double-coated enrofloxacin microparticles with chitosan and alginate: preparation，characterization and taste-masking effect study［J］． Carbohydr Polym，2017，170: 247-253．
[13] Yajima T，Umeki N，Itai S． Optimum spray congealing conditions for masking the bitter taste of clarithromycin in wax matrix［J］． Chem Pharm Bull( Tokyo) ，1999，47 ( 2) : 220-225．
[14] Yajima T，Nogata A，Demachi M，et al． Particle design for taste-masking using a spray-congealing technique ［J］． Chem Pharm Bull( Tokyo) ，1996，44( 1) : 187-191．
[15] Aloorkar N H，Bhatia M S． Ｒapidly disintegrating tablets of metoclopramide hydrochloride using novel chemically modified cellulose［J］． Ars Pharm，2011，52( 3) : 26-34．
[16] 顏潔,諶志遠(yuǎn),關(guān)志宇,等.制粒技術(shù)在藥物掩味方面的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2019(18):6.
[17] Dziadkowiec J, Mansa R, Quintela A, et al. Preparation, characterization and application in controlled release of Ibuprofen-loaded Guar Gum/ Montmorillonite Bionanocomposites[J]. Appl Clay Sci, 2017, 135: 52- 63.
[18] Oh YJ, Choi G, Choy YB, et al. Aripiprazole-montmorillonite: a new organic-inorganic nanohybrid material for biomedical applications[J]. Chemistry， 2013， 19（15）： 4869-4875.
[19] Yang L, Zhang B, Yi J, et al. Preparation, characterization, and properties of amylose-ibuprofen inclusion complexes[J]. Starch-Starke, 2013, 65(7/8): 593-602.
[20] Wu L, Liu A, Jin Y, et al. 36 Study on the taste-masking performance of mesoporous molecular sieves[J]. J Invest Med， 2016， 64： A13.
[21] 劉安琪. 以MCM-41 為掩味劑的昂丹司瓊口崩片的研究 [D]. 長春: 吉林大學(xué) , 2017.
[22] Kharb V, Saharan VA, Kharb V, et al. Formulation and characterization of taste masked ondansetron–magnesium aluminum silicate adsorption systems[J]. Drug Dev Ind Pharm， 2016， 42（8）： 1291-1299.
[23] Pydi S P, Jaggupilli A, Nelson K M, et al. Abscisic acid acts as a blocker of the bitter taste G protein-coupled receptor T2R4[J]. Biochemistry, 2015, 54(16): 2622-2631.
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