2022-02
本文節(jié)選并譯自M. Sohail Arshad, S. Zafar, B. Yousef et al.. A review of emerging technologies enabling improved solid oral dosage form manufacturing and processing. Advanced Drug Delivery Reviews, 178 (2021) 113840
1.前言
片劑是應(yīng)用最廣泛的固體口服劑型，因?yàn)樗哂凶晕医o藥、穩(wěn)定性、易于處理、運(yùn)輸和良好的患者依從性等優(yōu)點(diǎn)。隨著時(shí)間的推移，壓片技術(shù)取得了廣泛的進(jìn)步。本文主要從片劑賦形劑、制備工藝的進(jìn)展進(jìn)行介紹。這些進(jìn)展將有助于制定具有優(yōu)異性能屬性的穩(wěn)健片劑劑型的策略。
2.輔料
通常，賦形劑已被用作制劑助劑，例如粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、填充劑和助流劑。然而，近年來(lái)，功能性賦形劑在藥物釋放調(diào)節(jié)、通過(guò)黏膜粘附延長(zhǎng)片劑停留時(shí)間和增強(qiáng)溶解度等方面的應(yīng)用得到了廣泛的探索。口服固體劑型賦形劑的選擇受關(guān)鍵技術(shù)因素的影響，例如所需的制劑藥代動(dòng)力學(xué)性能、活性成分的物理或化學(xué)屬性和劑量水平，所選賦形劑的功能是為了提高生物利用度、調(diào)節(jié)釋放或藥物穩(wěn)定性等。
2.1.處方助劑
2.1.1.超級(jí)崩解劑
片劑的崩解是至關(guān)重要的，因?yàn)樗鼤?huì)促進(jìn)藥物物質(zhì)的溶解。天然聚合物（例如淀粉）作為制劑中崩解劑的存在可能導(dǎo)致周?chē)橘|(zhì)的粘度增加（由于聚合物的部分可溶性質(zhì)），從而阻礙崩解和溶解。這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)交聯(lián)聚合物鏈（以減少崩解劑對(duì)中等粘度的影響）和通過(guò)將羧基官能團(tuán)加入聚合物主鏈（以增強(qiáng)親水性）來(lái)規(guī)避，如合成聚合物交聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥基乙酸淀粉鈉等。
2.1.2.pH調(diào)節(jié)劑
微環(huán)境pH值影響固體劑型的溶解度、溶出度、降解速率和穩(wěn)定性。崩解后，pH調(diào)節(jié)劑溶解在消化道介質(zhì)中并調(diào)節(jié)圍繞藥物顆粒的停滯邊界層的pH值。探索微環(huán)境pH值的調(diào)節(jié)，可提高制劑的溶出度并獲得與pH值無(wú)關(guān)的藥物釋放，如通過(guò)分別使用堿化劑碳酸鈉和氧化鎂調(diào)節(jié)微環(huán)境pH值，可有效改善醋氯芬酸和替米沙坦制劑的溶出曲線(xiàn)。
2.2.功能性輔料
2.2.1.溶解增強(qiáng)劑
對(duì)于BCS II類(lèi)藥物，其低溶解度是影響整體生物利用度的限速步驟。已有多種策略（即活性成分的物理、化學(xué)修飾和其他雜項(xiàng)技術(shù)）來(lái)提高這些藥物的溶解度。其中原料藥的物理改性包括粒徑減小（如微粉化）、晶體習(xí)性的改變（如共晶、多晶型、非晶化）和藥物在載體中的均勻分散（如低共熔混合物）。藥物分子的化學(xué)修飾主要為形成鹽或前藥、衍生化和絡(luò)合。用于提高藥物溶出度的其他雜項(xiàng)技術(shù)包括超臨界流體方法和加入佐劑如增溶劑、表面活性劑和助溶劑以制備固體分散體。文獻(xiàn)報(bào)道的通過(guò)提高藥物溶解度技術(shù)或新賦形劑（如HP-β-環(huán)糊精）的藥物有紫杉醇，阿霉素，昂丹司瓊等。
2.2.2.粘膜粘著劑
黏膜粘附劑在黏膜表面黏附并延長(zhǎng)制劑在胃腸道區(qū)域內(nèi)的停留時(shí)間。載體的粘膜粘附分兩個(gè)階段完成：黏附到黏膜表面（潤(rùn)濕或腫脹）和黏膜黏附劑滲透到黏液分泌物中（相互滲透）。黏蛋白周轉(zhuǎn)率、黏膜粘附聚合物-底物（黏液）界面的pH值和聚合物特性等幾個(gè)因素會(huì)影響?zhàn)つふ掣浆F(xiàn)象。常用的粘膜粘附劑有聚丙烯酸、聚丙烯酸-半胱氨酸、藻酸鹽-半胱氨酸、殼聚糖及其衍生物等。通過(guò)與粘蛋白的富含半胱氨酸的子結(jié)構(gòu)域形成二硫鍵，粘膜粘附聚合物的硫醇化使粘膜粘附增加了約140倍。這些粘膜粘附劑已被用于制備利培酮、酮康唑、卡維地洛和硝酸甘油等活性成分的粘膜粘附片。
3.新型制粒工藝
3.1.熱熔擠出
熱熔擠出主要為先在高溫下沿著機(jī)筒內(nèi)的旋轉(zhuǎn)螺桿混合處方組分，該熔融混合物通過(guò)擠出機(jī)，擠出物可以造?；驂嚎s成片劑。進(jìn)料速率、局部溫度、停留時(shí)間、擠出機(jī)螺桿的配置或速度和冷卻速率等幾個(gè)因素會(huì)影響所制備制劑的質(zhì)量。熱熔擠出技術(shù)已在制藥工業(yè)中廣泛用于制備固體分散體。熱熔擠出物質(zhì)以具有高固有自由能的無(wú)定形固溶體形式存在，提供更高的藥物溶解度和生物利用度，但由于該過(guò)程涉及高溫，該技術(shù)并不適用于不耐熱藥物。基于熱熔擠出制備固體分散體制粒的伊曲康唑片劑Viekirax / Technivie和尼莫地平片劑Maviret/Mavyret已分別于2015年和2017年獲得FDA的批準(zhǔn)。
3.2.擠壓滾圓
擠出滾圓，主要分四步完成制粒：濕物質(zhì)的制備，顆粒成型并形成擠出物（擠出），破碎擠出物并形成球體（滾圓），最后干燥形成的粒料。各種處方參數(shù)（制粒液、水分含量、處方組分的理化性質(zhì)）、設(shè)備參數(shù)（擠出機(jī)設(shè)計(jì)、混合機(jī)類(lèi)型、滾圓機(jī)摩擦片、擠出篩網(wǎng)）和工藝參數(shù)（擠出速度和溫度、滾圓時(shí)間和速度、滾圓機(jī)負(fù)載、干燥方法）影響顆粒的質(zhì)量。擠壓過(guò)程將材料致密化至飽和點(diǎn)，而滾圓將塑性變形引入擠出物，從而導(dǎo)致球體/丸粒的形成。羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素-Eudragit、淀粉-糊精混合物均已被測(cè)試為適合擠出滾圓制粒的基礎(chǔ)材料。
3.3.共沉淀
共沉淀法包括將制劑內(nèi)容物溶解在溶劑中，然后在恒定攪拌下以特定速率加入反溶劑以獲得沉淀物，該過(guò)程將產(chǎn)生具有可預(yù)測(cè)和可重復(fù)特征的共沉淀物。共沉淀是熱熔擠出或噴霧干燥的一種替代方法，用于配制固體分散體，主要因?yàn)楣渤恋矸ú簧婕皩?duì)原輔料的熱挑戰(zhàn)。納米沉淀和聲沉淀是共沉淀基礎(chǔ)上的進(jìn)展技術(shù)，被廣泛用于配制壓片用的納米顆粒?？缮锝到獾木酆衔锶缇郾货ァⅵ?聚己內(nèi)酯已被用于使用納米沉淀方法封裝藥物。使用乙醇作為溶劑和水作為反溶劑相，通過(guò)聲沉淀制備水飛薊素納米混懸液，觀察到水飛薊素的飽和溶解度和溶出度有顯著改善。
3.4.基于納米技術(shù)的方法
基于納米技術(shù)的制造方法主要為制備納米顆粒或納米纖維摻入片劑，最廣泛使用的制造納米顆粒/納米纖維的方法包括沉淀、納米研磨和靜電紡絲。其中，納米研磨包括通過(guò)濕介質(zhì)研磨減小藥物粒徑（
4.新型片劑技術(shù)
4.1.速崩片
速崩片可在口腔內(nèi)迅速崩解，其多孔輕質(zhì)基質(zhì)對(duì)水具有高親和力，與唾液接觸后在口腔中迅速分解，方便吞咽。常用的速崩片制造策略包括冷凍干燥、直接壓縮和3D打印。通過(guò)冷凍干燥技術(shù)配制的速崩片的處方包括填充劑、冷凍保護(hù)劑、粘合劑和粘度調(diào)節(jié)聚合物。用于制備速崩片的冷凍干燥技術(shù)包括英國(guó)R.P. Scherer公司的Zydis、法國(guó)Farmalyoc公司的Lyoc和美國(guó)Janssen公司的Quicksolv。而3D打印既可制定具有復(fù)雜形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)的片劑，也可為患者提供特定固定劑量組合的產(chǎn)品，可用于制劑定型。
4.2.片中片
片中片包含內(nèi)部藥芯和外部包衣殼，外殼控制著制劑的藥物釋放、強(qiáng)度和穩(wěn)定性。制備片中片的傳統(tǒng)干法包衣方法存在以下問(wèn)題，例如無(wú)芯、雙芯、偏芯（芯在側(cè)面，不在中心）、嵌體（包衣不完整，頂面不均勻暴露）和翹起（傾斜的核心）。新型單步干式包衣設(shè)備能夠在單步無(wú)溶劑工藝中準(zhǔn)確定位核心并生產(chǎn)具有準(zhǔn)確層重和緩釋特性的精密質(zhì)量片劑，可有效改善傳統(tǒng)包衣方法的問(wèn)題。片中片技術(shù)的好處在于可以保護(hù)吸濕性藥物免受濕氣的影響，可以容納兩種不同或不相容的藥物，并允許藥物從消化道不同解剖區(qū)域的這些層中釋放出來(lái)。例如，使用低粘度羥丙纖維素（內(nèi)層）和中粘度羥丙纖維素和Eudragit RSPO（包衣層）制備的硝苯地平的壓縮包衣雙基質(zhì)長(zhǎng)效片劑劑型表現(xiàn)出零級(jí)藥物釋放曲線(xiàn)，促進(jìn)硝苯地平平穩(wěn)控制血壓的效果。
4.3.多層片
多層片劑包括兩層（雙）至五層（多層），可為具有不相容性或不同釋放曲線(xiàn)的不同藥物摻入每一層，也可以是具有活性成分層和一層或多層調(diào)節(jié)/非活性層的多層片劑，其中活性成分層通常夾在作為可溶脹/可侵蝕屏障并控制藥物釋放速率的非活性層之間。多層片可以提供不同活性成分的固定劑量組合并控制它們的給藥速率，通過(guò)將它們裝載在不同的層中而將不相容的治療部分彼此分開(kāi)并延長(zhǎng)藥物產(chǎn)品的生命周期。帕克等人開(kāi)發(fā)了親水性藥物特拉唑嗪鹽酸鹽每天一次的三層片劑配方，上部和底部可膨脹層包含凝結(jié)劑和硬脂酸鎂，而中間親水層包含特拉唑嗪、共聚維酮和填充劑。與傳統(tǒng)骨架片相比，制備的新型片劑表現(xiàn)出相對(duì)一致的釋放動(dòng)力學(xué)。
4.4.多顆粒系統(tǒng)
多顆粒系統(tǒng)包含多個(gè)小的離散藥物遞送單元（例如，微型片劑、丸劑、顆粒劑、微膠囊等），多顆粒系統(tǒng)中的每個(gè)單元都表現(xiàn)出固有的功能特性，為控制藥物釋放模式提供了機(jī)會(huì)。多顆粒系統(tǒng)具有多種優(yōu)勢(shì)，例如在消化道中特定部位的藥物遞送、比單單位系統(tǒng)更容易實(shí)現(xiàn)劑量-重量比例、劑量滴定的靈活性。Liu等人配制了含有速釋和緩釋微型片劑的頭孢呋辛酯的粘膜粘附雙相膠囊。速釋小片使用泊洛沙姆 188和二氧化硅制備，而緩釋小片包含殼聚糖、羥丙基甲基纖維素K100M和羧甲基纖維素鈉，將兩種小片填充入膠囊中該膠囊的溶出研究揭示出雙相釋放曲線(xiàn)（即藥物先突釋?zhuān)S后通過(guò)持續(xù)釋放高達(dá)約12小時(shí)。體內(nèi)家兔試驗(yàn)顯示頭孢呋辛酯的口服生物利用度表現(xiàn)出約4倍的改善。
5.結(jié)論
與片劑相關(guān)的配方和工藝一直在不斷改進(jìn)，以擴(kuò)大該劑型的應(yīng)用范圍，以通過(guò)控釋、掩味和特定部位的藥物釋放使人群受益。據(jù)報(bào)道，不同單元操作（如粉末流動(dòng)、干燥、造粒、壓縮以及機(jī)器功能）的進(jìn)步可提高制造效率，而質(zhì)量源于設(shè)計(jì)和過(guò)程分析程序的應(yīng)用大大利好這種傳統(tǒng)但具有挑戰(zhàn)性的劑型的制造。
