2024-10
根據(jù)ICH及GMP的定義，偏差（Deviation）是指偏離已批準的程序或規(guī)定標準的任何情況。是在產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗、包裝或貯存過程中發(fā)生的任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況。它包括藥品生產(chǎn)的全過程（運輸、貯存、生產(chǎn)、檢驗）中涉及的各種影響因素。
偏差的分類有多種形式，在實際處理過程中，我們可以綜合考慮各種因素對其進行分類。根據(jù)偏差對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響程度的大小，可以將偏差分為微小偏差、一般偏差、重大偏差。根據(jù)偏差的使用范圍又可以分為生產(chǎn)偏差、檢驗偏差和物料偏差。根據(jù)對偏差產(chǎn)生的結(jié)果分析，又可以分為OOS（out of specification）和OOT（out of trend）。OOS是指在檢驗過程中出現(xiàn)的任何偏離標準（包括國家標準、地方標準和企業(yè)內(nèi)部標準）的結(jié)果；OOT是指通過追溯生產(chǎn)過程中的記錄和數(shù)據(jù)，得出的某一參數(shù)的系統(tǒng)趨勢，從而制定出此項參數(shù)的正常波動范圍，如果超出此范圍，但在標準規(guī)定以內(nèi)即為OOT。
不同企業(yè)因事務(wù)流程、組織架構(gòu)、責(zé)任分配等不同的環(huán)境條件，會有不同的偏差處理調(diào)查流程，但至少包含以下幾個要素：偏差識別、偏差調(diào)查、糾正和預(yù)防措施、糾偏結(jié)果評價和偏差記錄（或偏差報告）。
一、偏差的識別
偏差識別是偏差處理的起點，在大多數(shù)偏差處理過程中，偏差被識別和報告的時機直接決定了偏差的影響程度和偏差根本原因的調(diào)查難度，也直接影響了糾偏措施的工作量和工作難度，因此如何更快、更及時地識別并報告偏差至關(guān)重要。為了使偏差更快、更及時地被識別并報告，所有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)人員（特別是一線操作人員和QA現(xiàn)場檢查人員）均應(yīng)接受偏差管理程序的培訓(xùn)，使其理解偏差概念并具備識別偏差的能力。例如：
①??? 使用物料之前確認是否經(jīng)過放行；
②??? 在使用物料之前檢查物料標識的完整情況及是否正確；
③??? 使用設(shè)備之前檢查設(shè)備狀態(tài)；
④??? 投料過程中確認投料量是否正確；
⑤??? 收率是否超過設(shè)定值。
二、偏差調(diào)查
偏差調(diào)查可運用頭腦風(fēng)暴法、魚骨圖法、5WHY法或失效模式與影響分析法（FMEA）等調(diào)查工具，從人、機、料、法、環(huán)等因素進行偏差原因的調(diào)查分析。下面將舉例簡述魚骨圖法和FMEA在偏差處理流程中的應(yīng)用。
舉例：某產(chǎn)品201806049批次外包裝過程中現(xiàn)場QA人員發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)品的標簽上批號為201809049，立即上報偏差管理員，啟動偏差處理程序，暫停包裝，排查本批次所有已包裝和未包裝產(chǎn)品，共計發(fā)現(xiàn)8705支產(chǎn)品標簽批號錯誤。
原因調(diào)查：繪制魚骨圖分別從人、機、料、法、環(huán)、測逐一調(diào)查，得出貼標工位操作人員在貼標過程中發(fā)現(xiàn)批號中數(shù)字“6”不夠清晰，停機拆卸印字模具并清洗，安裝模具時將數(shù)字“6”倒裝，導(dǎo)致批號打印錯誤。而導(dǎo)致這一錯誤的根本原因是貼標過程中調(diào)整數(shù)字信息后沒有雙人復(fù)核。
風(fēng)險賦值：依據(jù)風(fēng)險發(fā)生后結(jié)果的嚴重性（S）、風(fēng)險發(fā)生的可能性（P）、風(fēng)險發(fā)生時的可檢測性（D）3個方面綜合評估，并賦予分值，評定標準可見表1、表2、表3。嚴重級別（S）：因產(chǎn)品批號錯誤，可能導(dǎo)致患者使用該產(chǎn)品時產(chǎn)品已過有效期，可能導(dǎo)致顧客健康受到傷害，S=4；可能性（P）：因調(diào)整貼標機字模失敗才會導(dǎo)致錯誤發(fā)生，該錯誤很少發(fā)生，P=2；可檢測性（D）：貼標或包裝工位操作人員周期性檢查貼標質(zhì)量可以發(fā)生錯誤，D=3。
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風(fēng)險級別確定：風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)（Risk Priority Number,RPN）是事件發(fā)生的嚴重性（S）、可能性（P）和可檢測性（D）三者乘積，用來衡量可能的缺陷，其數(shù)字越大風(fēng)險級別越高。計算公示：RPN=S*P*D，評估結(jié)果評定見表4。根據(jù)RPN計算公示，RPN=S*P*D=4*2*3=24＞16，風(fēng)險級別為高，偏差為重大偏差，必須采用進一步控制措施降低風(fēng)險至可接受水平。
三、?糾正與預(yù)防措施
顧名思義，糾正與預(yù)防措施包括偏差的糾正措施及預(yù)防措施，是偏差處理活動的主要環(huán)節(jié)，它的執(zhí)行程度也決定了偏差的解決程度。
糾正措施是為了消除已發(fā)現(xiàn)的不合格（偏差）或其他不期望情況的根源所采取的措施。常見的糾正措施包括降級、返工、銷毀、重新包裝、重新貼簽等。為了防止偏差的不良影響進一步擴大，制定相應(yīng)的糾正措施：①立即停止貼標及包裝操作，將批號錯誤的產(chǎn)品全部挑出，清點數(shù)量進行隔離并做好標識；②揭除錯誤標簽，如不影響產(chǎn)品質(zhì)量的可重新貼標，若可能影響產(chǎn)品質(zhì)量則需要銷毀；③將貼標機的數(shù)字信息更正為正確的，雙人復(fù)核，QA人員確認無誤后開始貼標操作。
預(yù)防措施是為了消除潛在不合格（偏差）或其他不期望情況的原因所采取的措施。常見的預(yù)防措施包括修訂文件、重新培訓(xùn)、改進相關(guān)系統(tǒng)等。為了降低風(fēng)險級別，防止偏差再次發(fā)生，可從降低偏差發(fā)生的可能性、提高錯誤的可檢測性著手，制定措施：①修訂貼標標準操作程序（SOP），增加貼標過程中如需調(diào)整數(shù)字信息，調(diào)整后必須由另一人復(fù)核再經(jīng)QA人員復(fù)核，無誤后方可繼續(xù)貼標；②貼標機技術(shù)升級，增加視覺檢查功能，設(shè)備可逐瓶自動檢查貼標質(zhì)量并剔除不合格品。
制定相應(yīng)的糾正與預(yù)防措施（CAPA）后也可采用FMEA法對其有效性進行風(fēng)險評估。如嚴重級別（S）：因產(chǎn)品批號錯誤，可能導(dǎo)致患者使用該產(chǎn)品時產(chǎn)品已過有效期，可能導(dǎo)致顧客健康受到傷害，錯誤的嚴重級別不會改變，S=4；可能性（P）：因修改了貼標SOP，增加了雙人復(fù)核，QA人員確認的過程，發(fā)生可能性極低，P=1；可檢測性（D）：因設(shè)備進行了技術(shù)升級，增加了自動檢查功能，自動控制裝置到位，檢測錯誤時能夠報警提示并剔除，D=1。根據(jù)RPN計算公式，RPN=S*P*D=4*1*1=4＜7，風(fēng)險級別可降為低，次風(fēng)險水平可接受，可批準實施CAPA。
四、糾偏結(jié)果評價
嚴格按照制定的CAPA實施后，實施效果良好，可批準關(guān)閉偏差。
偏差關(guān)閉后每年進行質(zhì)量評估，可采用FMEA法評價偏差處理效果。如嚴重級別（S）：因產(chǎn)品批號錯誤，可能導(dǎo)致患者使用該產(chǎn)品時產(chǎn)品已過有效期，可能導(dǎo)致顧客健康收到傷害，S=4；可能性（P）：因修改了貼標SOP，增加了雙人復(fù)核，QA人員確認的過程，從該偏差發(fā)生至此次評估時段內(nèi)，沒有再發(fā)生類似事件，發(fā)生可能性極低，P=1；可檢測性（D）：設(shè)備自動檢測功能通過驗證，檢測能力能達到預(yù)期效果，D=1。根據(jù)RPN計算公式，RPN=S*P*D=4*1*1=4＜7，風(fēng)險級別為低時，可認為偏差處理及糾正與預(yù)防措施實施有效。
總而言之，藥品的質(zhì)量是企業(yè)的生命，偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題，分析問題、解決問題并持續(xù)改進質(zhì)量管理體系的有效手段，對提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進的執(zhí)行力具有重大的意義。任何一個企業(yè)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)問題是在所難免的，關(guān)鍵是要及時的發(fā)現(xiàn)并得到有效的處理，不逃避問題，正視生產(chǎn)過程中的偏差，確保偏差得到及時調(diào)查分析，正確處理，糾正預(yù)防措施到位，規(guī)避潛在質(zhì)量風(fēng)險。
