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2024-05

中藥非臨床安全性研究與評價策略

2019年10月20日國務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》^[1]，要求加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系（以下簡稱“三結(jié)合”），完善符合中醫(yī)藥特點的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，促進中藥新藥研發(fā)上市。

非臨床研究對于中藥創(chuàng)新藥的臨床試驗申請（IND）的獲益-風(fēng)險評估具有不可替代的作用，所以中藥復(fù)方制劑IND申請之前需根據(jù)品種的特點和臨床定位，完成必要的藥效學(xué)研究和毒理學(xué)研究。

一、中藥不同注冊分類的非臨床研究要求

根據(jù)國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《中藥注冊分類及申報資料要求》的通告（2020年第68號）^[2]，中藥注冊的分類有以下：

根據(jù)國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《中藥注冊管理專門規(guī)定》的公告（2023年第20號）^[3]，中藥不同注冊分類的非臨床研究要求：

1、中藥創(chuàng)新藥

1.1中藥復(fù)方制劑

根據(jù)其處方來源及組成、人用安全性經(jīng)驗、安全性風(fēng)險程度的不同，提供相應(yīng)的毒理學(xué)試驗資料。

l? 對于采用傳統(tǒng)工藝，具有人用經(jīng)驗的，一般應(yīng)提供單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗資料。

l? 對于采用非傳統(tǒng)工藝，但具有可參考的臨床應(yīng)用資料的，一般應(yīng)提供安全藥理學(xué)、單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗資料。

l? 臨床試驗中發(fā)現(xiàn)非預(yù)期不良反應(yīng)時，或毒理學(xué)試驗中發(fā)現(xiàn)非預(yù)期毒性時，應(yīng)考慮進行追加試驗。

1.2提取物及其制劑

根據(jù)其臨床應(yīng)用情況，以及可獲取的安全性信息情況確定其毒理學(xué)試驗要求。

l? 如提取物立題來自于試驗研究，缺乏對其安全性的認(rèn)知，應(yīng)進行全面的毒理學(xué)試驗。單一成分，參照化學(xué)藥

l? 如提取物立題來自于傳統(tǒng)應(yīng)用，生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)應(yīng)用基本一致，一般應(yīng)進行安全藥理學(xué)試驗、單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗，以及必要時其他可能需要進行的試驗。

1.3新藥材及其制劑

應(yīng)進行全面的毒理學(xué)研究藥理毒理開發(fā)。

2、中藥改良型新藥

根據(jù)CDE發(fā)布的《中藥改良型新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》^[4]，應(yīng)以臨床價值為導(dǎo)向，圍繞臨床應(yīng)用優(yōu)勢和特點進行研發(fā)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)變更情況提供相應(yīng)的毒理學(xué)試驗資料。

2.1增加功能主治

l? 延長用藥周期或者增加劑量者，應(yīng)當(dāng)提供非臨床安全性研究資料。上市前已進行相關(guān)的非臨床安全性研究且可支持其延長周期或者增加劑量的，可不進行新的非臨床安全性試驗。

2.2改變劑型

l? 基于有效性的改良：根據(jù)改良的具體情況考慮開展非臨床安全性試驗。

l? 基于安全性的改良：如果改良涉及生產(chǎn)工藝、輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變，應(yīng)進行相關(guān)的非臨床安全性對比試驗。另外，如果被改良中藥上市前及上市后均未進行相關(guān)的毒理研究，且在應(yīng)用過程中存在明顯安全性擔(dān)憂的，如含毒性藥味或現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有明顯毒性的藥味、臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮進行相關(guān)的毒理試驗。

2.3改變途徑

l? 因改變給藥途徑可能伴隨著工藝變化導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收部位的變化，通常應(yīng)按照中藥新藥的相關(guān)要求開展研究。

2.4已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的

l? 應(yīng)當(dāng)以提高有效性或改善安全性等為研究目的開展相應(yīng)研究

3、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑

根據(jù)CDE發(fā)布的關(guān)于公開征求《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑毒理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知^[5]，申請古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑上市許可申請，非臨床安全性研究資料是必要資料之一。

一般情況下，包括單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗。另外，根據(jù)品種具體情況，必要時需提供其他毒理學(xué)試驗。例如，若毒理學(xué)試驗中發(fā)現(xiàn)非預(yù)期毒性時，應(yīng)考慮進行追加試驗；若臨床應(yīng)用涉及特殊人群或已有信息（包括已有的試驗結(jié)果和文獻資料）顯示存在特殊安全性擔(dān)憂，需根據(jù)具體情況開展相應(yīng)的毒理學(xué)試驗。

4、同名同方藥

根據(jù)國家藥審中心發(fā)布的《同名同方藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告(2022年第48號)^[6]，有以下情形：

l? 基于工藝參數(shù)、輔料與對照藥對比情況確定是否需進行毒理和臨床試驗。相同的或經(jīng)評估不引起起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的，可不進行。對照藥關(guān)鍵工藝參數(shù)不明顯；變化對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響難以評估的，一般需進行。如發(fā)生明顯改變的需進行研究。

l? 另外，如果對照藥上市前及上市后均未進行相關(guān)的毒理研究，且在應(yīng)用過程中存在明顯安全性擔(dān)憂的，如含大毒（劇毒）藥味或現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥味、臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)考慮進行相關(guān)的毒理試驗。

l? 對于中藥復(fù)方制劑，毒理試驗項目一般包括單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗，必要時根據(jù)具體情況進行其他毒理試驗。

二、中藥非臨床安全性研究的審評關(guān)注點

參考《中藥注冊申報中非臨床研究資料常見問題探討》^[7]、《中藥復(fù)方制劑臨床試驗申請的非臨床研究關(guān)注要點》^[8]，一般情況下，安全藥理學(xué)、單次給藥毒性、支持相應(yīng)臨床試驗周期的重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性試驗資料、過敏性、刺激性、溶血性試驗資料或文獻資料應(yīng)在申請臨床試驗時提供。后續(xù)需根據(jù)臨床試驗進程提供支持不同臨床試驗給藥期限或支持上市的重復(fù)給藥毒性試驗。生殖毒性試驗根據(jù)風(fēng)險程度在不同的臨床試驗開發(fā)階段提供。致癌性試驗資料一般可在申請上市時提供。

應(yīng)根據(jù)給藥途徑、制劑情況、臨床應(yīng)用情況、品種具體情況等提供相應(yīng)的毒理學(xué)研究。毒理學(xué)研究資料應(yīng)列出試驗設(shè)計思路、試驗實施過程、試驗結(jié)果及評價。

1、試驗設(shè)計

在中藥注冊申報資料中，安全藥理學(xué)試驗設(shè)計常見問題有：

1）犬心血管系統(tǒng)試驗中采用麻醉犬進行，麻醉會造成動物的心率、呼吸頻率、血壓和QT間期發(fā)生變化，動物間麻醉深度不一致會對結(jié)果評價造成影響。

2）劑量不符合要求，安全藥理學(xué)劑量應(yīng)包括和高于主要藥效學(xué)或治療劑量范圍。如果設(shè)計劑量過高，在毒性劑量范圍內(nèi)的某些作用（如在記錄心電圖的過程中，出現(xiàn)的震顫或自發(fā)性收縮）可能會混淆對結(jié)果的解釋,劑量過低則可能未達(dá)到藥效劑量下的暴露量而未暴露相關(guān)毒性風(fēng)險。

3）安全藥理學(xué)試驗整合于重復(fù)給藥毒性試驗中，但是僅按照常規(guī)的重復(fù)給藥毒性試驗的臨床癥狀觀察、心電圖指標(biāo)的觀察,未進行專門的設(shè)計，其檢測指標(biāo)、檢測方法、檢測時間點達(dá)不到安全藥理學(xué)試驗的要求，導(dǎo)致無法獲得有效的安全藥理學(xué)信息。安全藥理學(xué)試驗設(shè)計的具體要求可參考我國2014年發(fā)布的《藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》^[9]。

其他試驗設(shè)計問題包括給藥頻率不符合要求、實驗動物數(shù)和年齡不符合要求、給藥方案未能真實模擬臨床應(yīng)用情況等。

2、試驗過程

2.1受試物

受試物應(yīng)具有代表性，質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定、均一、可控，能體現(xiàn)臨床試驗用樣品及申請上市樣品的質(zhì)量屬性和安全性。應(yīng)以確定的處方、工藝制備受試物，受試物應(yīng)為中試及以上規(guī)模的樣品。古代經(jīng)典名方制劑應(yīng)采用藥學(xué)研究確定生產(chǎn)工藝后的樣品作為受試物若為提高毒理學(xué)試驗中的給藥劑量等試驗需要，需要采用浸膏、浸膏粉等中間體作為受試物，應(yīng)說明其代表性。如果輔料、劑型對藥物的吸收利用影響較大或為特殊給藥途徑的，應(yīng)采用含輔料制備的受試物進行毒理學(xué)試驗，應(yīng)考慮受試物中浸膏和輔料比例等因素可能對試驗結(jié)果的影響。

可參考《中藥新藥毒理研究用樣品研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》^[9]有關(guān)要求。

2.2重復(fù)給藥毒性試驗

根據(jù)2014年發(fā)布的《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》^[9]要求，給藥期限如下：

支持藥物臨床試驗
最長臨床試驗期限	重復(fù)給藥毒性試驗的最短期限
最長臨床試驗期限	嚙齒類動物	非嚙齒類動物
≤2周	2周	2周
2周～6個月	同臨床試驗	同臨床試驗
>6個月	6個月	9個月

支持藥品上市申請
臨床擬用期限	嚙齒類動物	非嚙齒類動物
≤2周	1個月	1個月
2周～1個月	3個月	3個月
1個月～3個月	6個月	6個月
>3個月	6個月	9個月

注：

1、非嚙齒類動物不超過6個月期限的試驗可接受情況：當(dāng)免疫原性或耐受性問題使更長期限的試驗難以進行時；重復(fù)、短期用藥（即便臨床試驗期限6個月以上）的疾病，如偏頭痛、勃起障礙、單純性皰疹等的反復(fù)間歇給藥時；擬用于危及生命的疾?。ㄈ邕M展性疾病、輔助使用的腫瘤化療藥）時。

2、如果兒童為主要擬用藥人群，而已有毒理學(xué)或藥理學(xué)研究結(jié)果提示可能發(fā)生發(fā)育毒性，應(yīng)考慮在幼年動物上進行長期毒性試驗。該試驗應(yīng)采用合適年齡和種系的動物，試驗觀察指標(biāo)應(yīng)針對發(fā)育方面的毒性，試驗期限犬12個月、大鼠6個月。12個月的犬試驗期限應(yīng)涵蓋其發(fā)育的全過程。這些幼年動物的長期試驗可用于替代標(biāo)準(zhǔn)的長期毒性試驗和單獨的幼年動物試驗。

3、試驗結(jié)果分析

試驗結(jié)果分析方面主要包括（但不限于）以下問題：

1)有些資料將所有的試驗結(jié)果羅列，而未對結(jié)果進行受試物相關(guān)性分析，或判斷為無毒理學(xué)意義，但未提供充分的判定依據(jù)或判斷標(biāo)準(zhǔn)。例如，有些品種認(rèn)為變化幅度小，在正常值或背景值范圍內(nèi)，但是未提供正常值或背景值范圍及其來源。某品種試驗過程中出現(xiàn)部分動物死亡，申請人判斷為與給藥無關(guān)，但又未提供這些死亡動物的具體情況,也無組織病理學(xué)檢查結(jié)果，導(dǎo)致無法判斷動物死亡與受試物的相關(guān)性。

2)缺乏與臨床相關(guān)性的分析。例如，某擬用于慢性胃炎的品種，大鼠26周重復(fù)給藥試驗中在試驗?zāi)┢诘?、中劑量組均有惡性血液腫瘤發(fā)生，但未提供機構(gòu)大鼠出現(xiàn)該腫瘤發(fā)生的背景數(shù)據(jù)，也未提供充分的證據(jù)排除與受試物的相關(guān)性和臨床相關(guān)性，申請人解釋說明后仍不能排除相關(guān)風(fēng)險。審評認(rèn)為該品種在低、中劑量下出現(xiàn)的惡性腫瘤，不明確與受試物的相關(guān)性和臨床相關(guān)性，對于慢性胃炎患者不可接受這種潛在的風(fēng)險，故未批準(zhǔn)該品種開展臨床試驗。又如，某品種SD大鼠重復(fù)給藥毒性試驗中出現(xiàn)無劑量相關(guān)性的大鼠慢性進行性腎病，主要見于雄性大鼠，但是申報資料并未對其進行分析，后經(jīng)申請人/試驗者結(jié)合各項指標(biāo)進行綜合分析，認(rèn)為該病變屬于雄性SD大鼠特異性疾病，與臨床相關(guān)性不強。

3)未結(jié)合品種的特點對毒理學(xué)試驗中的毒性結(jié)果進行針對性的分析。由于中藥毒性可能與其處方組成有關(guān)，許多中藥藥味毒性比較明確，如何首烏的肝毒性、烏頭類中藥的心臟毒性等，如果所含藥味的中藥出現(xiàn)相關(guān)的毒性反應(yīng)，應(yīng)該結(jié)合處方組成、配伍和飲片炮制等情況進行分析，為臨床安全用藥提供依據(jù)。當(dāng)毒理學(xué)試驗中出現(xiàn)了與處方中藥材特點不相符而又難以解釋的毒性反應(yīng)時，需考慮毒性是否與所采用的制備工藝有關(guān)等。