2021-10
? ? ? ? ?作為研發(fā)機構(gòu)為主體的藥品上市許可持有人，往往對藥品生產(chǎn)方面的驗證缺乏經(jīng)驗。筆者經(jīng)過學(xué)習(xí)總結(jié)，對清潔驗證提出以下拙見，請大家一起來探討。
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1.為什么要進(jìn)行清潔驗證
? ? ? 清潔的概念就是指設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)，通過有效的清洗，可將上批生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會影響下批產(chǎn)品療效，質(zhì)量和安全性的程度。
? ? ? 清潔驗證的目的是通過試驗結(jié)果證明所制定的清洗規(guī)程能使設(shè)備的清洗效果達(dá)到潔凈，終極目標(biāo)是防止藥品污染和交叉污染。
2.清潔驗證的要求
? ?(1)建議至少進(jìn)行連續(xù)三批的驗證-----在大清場后進(jìn)行。
? ? ? 每批生產(chǎn)后按照清潔規(guī)程清潔，按驗證方案檢查清潔效果、取樣并化驗。重復(fù)上述過程三次。三次試驗的結(jié)果均應(yīng)符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。不得采用重新取樣再化驗直至合格的方法。如檢測不合格，應(yīng)調(diào)查原因為清潔方法不當(dāng)還是人員操作失誤等原因。如為清潔方法原因，應(yīng)重新制定清潔規(guī)程，重新取樣，進(jìn)行驗證。
? ?(2)采用已經(jīng)驗證的分析方法。
? ? ? 檢驗方法應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。
? ?(3)對擦拭取樣方法驗證。
? ? ? 棉簽擦拭方法需進(jìn)行回收率驗證。取樣點的選擇應(yīng)有代表性，考慮取樣部位材質(zhì)、取樣面積、是否直接接觸藥品等因素，應(yīng)同待檢測設(shè)備相適應(yīng)。
? ?(4)根據(jù)具體情況進(jìn)行再驗證。
? ? ? 在發(fā)生各種變更時，需進(jìn)行評估是否必要再進(jìn)行清潔驗證。通過日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的回顧，確定是否需要再驗證或確認(rèn)再驗證的周期。
3.如何做清潔驗證
? ?(1)目標(biāo)化合物的選擇。
? ? ? 產(chǎn)品由活性成分和輔料組成。確定最難清潔（溶解）的物質(zhì)，作為目標(biāo)化合物。注意，這里是化合物，不是產(chǎn)品。
? ? ? 目標(biāo)化合物一般要考慮要素：
? ? ? ①溶解性風(fēng)險。
? ?? ?②毒性、藥理。
? ? ? ③難于清洗，如對設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力。
? ?? ?④配方，配方中包含難以清洗的油脂、色料或矯味劑的產(chǎn)品（顏色、香味與味道）。
? ? ? ⑤生產(chǎn)量高的品種（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率高）。
? ? ? ⑥清洗過程如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物。
? ?(2)設(shè)備的評估。
? ? ? 評估思路：某個產(chǎn)品所用設(shè)備----多個產(chǎn)品共用設(shè)備---直接接觸產(chǎn)品設(shè)備----共用設(shè)備面積（計算殘留限度）。通常清潔驗證包括產(chǎn)品接觸的設(shè)備，不包括非產(chǎn)品接觸的設(shè)備，非直接產(chǎn)品接觸的設(shè)備是否包括在內(nèi)依實際情況而定。
? ?(3)目標(biāo)化合物的取樣和殘留限度。
? ? ? ?①最難清潔部位確認(rèn)。
? ? ? ?凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如捕集布袋、制漿鍋的出口、中模圈、吸料管口、篩網(wǎng)有岐管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為最難清潔的部位。
? ? ? ?②取樣方式（擦拭法和淋洗法）。
? ? ? A.取樣注意事項：
? ? ? 接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢査，確定是否有顏色差異和異物存在；如有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。淋洗取樣前，除了觀察取樣口的水無異常外，同時也要查看設(shè)備上是否有明顯的殘留物。
? ? ? ③殘留限度和可接受標(biāo)準(zhǔn)。
? ? ? A.化學(xué)殘留可接受限度。
? ? ? B.清潔劑殘留的計算。
? ? ? C.微生物水平的確定。
? ? ? 如何確定殘留物限度是一個相當(dāng)復(fù)雜的問題，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況制定。
? ?(4)第一個接受標(biāo)準(zhǔn)---目檢通過。
? ? ? ?目測要求不得有可見的殘留物（即限度是4ug/cm2），在每次清洗完后都必須進(jìn)行檢查并對檢查結(jié)果進(jìn)行記錄，此項檢查應(yīng)該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標(biāo)準(zhǔn)。
? ?(5)化學(xué)殘留可接受限度。
? ? ? ?有兩種方法：最低日治療劑量的1/1000和十萬分之一（10ppm )濃度限度，綜合考慮兩種方法，選擇最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)作為清潔驗證合格標(biāo)準(zhǔn)。
? ?(6)微生物限度。
? ? ??設(shè)備清洗后存放的時間越長，被微生物污染的幾率越大。因此，企業(yè)應(yīng)綜合考慮其生產(chǎn)實際情況和需求，自行制定微生物污染水平控制的限度及清洗后到下次生產(chǎn)的最長貯存期限。通常微生物限度一般為<25 ~100CFU/25cm2，也可以參考環(huán)境中的表面微生物要求。如C 區(qū)為<25CFU/碟（55 mm )，D 區(qū)為<50CFU/碟（55 mm )。同時還應(yīng)考慮致病菌污染如大腸埃希菌和銅綠假單胞菌。
4.清潔驗證的方法學(xué)如何設(shè)計
? ?(1)清潔驗證的方法學(xué)包括取樣方法驗證和檢驗方法驗證，檢驗方法驗證分為限度檢查和定量檢査。
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? ?(2)檢驗方法驗證通常檢測項目精密度、定量限/檢測限、準(zhǔn)確度、線性/范圍、專屬性、樣品溶液穩(wěn)定性、系統(tǒng)適用性。
? ? ? ?①精密度：RSD
? ? ? ?②定量限：通常達(dá)到限度標(biāo)準(zhǔn)的1/ 10 ,定量要求低于通常儀器分析的要求。
? ? ? ?③準(zhǔn)確度：綜合回收率不低于75 % ，回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大10% （棉簽擦拭法回收率不低于50% , 回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20% 。淋洗水法回收率90%以上）。將測定的回收率中的最低值作為矯正因子f，樣品的測定結(jié)果除以矯正因子表示樣品的實際量。
? ? ? ?④線性/范圍：殘留物限度的50% ~150%。
5.清潔驗證的維護-日常監(jiān)控
? ? ? 一般用電導(dǎo)率或總有機碳（TOC），以確定是否需要再驗證或確認(rèn)再驗證的周期，在出現(xiàn)以下情況之一時，須進(jìn)行清潔規(guī)程的再驗證：
? ? ? (1)引人新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品。
? ? ? (2)設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程的變更。
? ? ? (3)清潔/污染設(shè)備保留時間的改變。
? ? ? (4)清潔劑的變更。
? ? ? (5)產(chǎn)品處方的變更。
? ? ? (6)日常監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果。
? ? ? 筆者認(rèn)為，國內(nèi)藥品清潔驗證必然會越來越受到大家的關(guān)注，從以前的只做一次性的驗證到以后常規(guī)性的監(jiān)督管理。畢竟它是防止污染的一道重要防線。
參考文獻(xiàn)：
2010年藥品GMP指南：口服固體制劑
2010年藥品GMP指南：質(zhì)量管理體系
FDA清潔驗證指南
