2023-02
熱熔擠出技術(shù)是近年來快速發(fā)展的一項新的制劑技術(shù)，可以提高難溶性藥物溶出度、改善生物利用度，在制備各種制劑和藥物傳遞系統(tǒng)中表現(xiàn)出突出的優(yōu)勢， 且成本低廉、工藝簡單、重現(xiàn)性好、生產(chǎn)效率高，在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域具有廣闊的開發(fā)前景。
熱熔擠出技術(shù)（hot melt extrusion，HME），又稱為熔融擠出技術(shù)，指將藥物與載體輔料在熔融狀態(tài)下進行均勻混合，并以一定的壓力、速度和形狀擠出的一種技術(shù)。該技術(shù)使藥物以分子、無定形態(tài)或亞穩(wěn)定態(tài)等形式分散在載體中，對于水溶性較差藥物溶解度的增加和生物利用度的提高有明顯作用，在制備緩控釋制劑、增加藥物溶出速度及生物利用度方面具有顯著優(yōu)勢，近年來被廣泛應用于不同類型制劑的研發(fā)中。
??該技術(shù)是將兩種或兩種以上的物料經(jīng)由一個軸向空間的連續(xù)過程使粒徑不斷變小，在強烈剪切混合作用下，物料進行空間位置的彼此交換和相互滲透， 使物料以單相狀態(tài)分散于其他物料中，使藥物分布更加均勻。通過篩選合適的輔料種類和工藝參數(shù)， 熱熔擠出技術(shù)使藥物與輔料達到良好的相容性， 由進料口的多相狀態(tài)轉(zhuǎn)化為出料處的單相狀態(tài)，并通過出口?？讓ζ滟x型。
??在制備過程中，藥物與輔料初步混合一起后加入到逐段控溫的機筒中，機筒中的螺桿元件從物料加入到擠出依次進行不同的單元操作，物料在螺桿的推動作用下向前移動，與此同時在不同的區(qū)段中熔融或軟化。在混合、剪切等作用力下，物料得以均勻混合，經(jīng)過固體輸送、熔融、熔體輸送3個過程，最終以一定的速度、壓力和形狀從出料口擠出。熱熔擠出技術(shù)提供充分的混合與剪切作用，剪切力來自于捏制器和螺桿元件，藥物得以高度混合并均勻分散于載體材料中，同時載體也起到抑制已分散藥物再聚結(jié)的作用，從而大大提高了藥物的溶出度，獲得高度混合、均勻分散的成型產(chǎn)品，也能改善藥物的體內(nèi)釋藥特性。
熱熔擠出技術(shù)具有以下優(yōu)點：
1、提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。
2、制劑過程中無須加入有機試劑。
3、縮短生產(chǎn)時間,減少加工步驟,可持續(xù)性操作。
4、具有緩控釋作用和靶向性。
5、擠出物的含量均勻性更好。
6、對有效成分的可壓性無要求。
7、可將顆粒均勻分散。
8、不受pH和水分含量變化的影響,對人體安全。
9、減少操作單元。
熱熔擠出技術(shù)處方組成一般包括藥物活性成分、載體和增塑劑。
? 藥物活性成分：作為熱熔擠出制劑另外一種不可缺少的組成部分，藥物活性成分需要具備一定程度的熱穩(wěn)定性，同時還需要在熔融狀態(tài)下可以與其他輔料或載體混合，對其他成分具有較高的相容性。
? 載體：載體具有輔助藥物成型并使藥物具有緩釋、速釋或腸溶等特性的作用，一般情況下，熱熔擠出載體要求在擠出機中易于塑形，擠出后又易于固化。目前，根據(jù)載體的溶解性可以分為水溶性載體、腸溶性載體以及難溶性載體。
水溶性載體材料包括聚維酮（PVP）類、聚丙烯酸樹脂類、纖維素類、聚乙二醇（PEG）類、表面活性劑類等。常用的 PVP 類材料有 PVP 和PVP/VA；聚丙烯酸樹脂的經(jīng)典代表是Eudragit E100；常用的纖維素類包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維；PEG 類最常用的是 PEG 4000 和 PEG 6000；常用的表面活性劑主要有泊洛沙姆和聚山梨酯80，這些材料多用于速釋固體分散體的制備。
難溶性載體材料可用于緩控釋固體分散體的制備，包括不溶性骨架材料、 溶蝕性骨架材料和親水性骨架材料三類。不溶性骨架材料的經(jīng)典代表有聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素（EC）和硅橡膠等 ；溶蝕性骨架材料主要有疏水性強的脂肪和蠟類，如單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、動物脂肪、氫化植物油等；親水性骨架材料包括甲基纖維素（MC）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）等。
腸溶材料在熱熔擠出技術(shù)中的應用十分廣泛，常用的有纖維素類和丙烯酸樹脂類。不同腸溶材料結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)不同，擠出的溫度、熱穩(wěn)定性、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度、溶解 pH、溶解速度及黏度等均有區(qū)別。
? 增塑劑：增塑劑及其他輔料也是熱熔擠出技術(shù)輔料的重要組成部分，在熱熔擠出技術(shù)中，常需要加入增塑劑和功能性輔料進行修飾和輔助，進一步優(yōu)化擠出物的穩(wěn)定性和釋放特性。增塑劑一般為低分子量的化合物，能夠提高載體材料的易使用性、彈性以及膨脹性，熱穩(wěn)定性是增塑劑的首要要求。熱熔擠出技術(shù)中的聚合物載體通常需要將增塑劑加入劑型中，以改善擠出劑型的工藝條件或提高最終產(chǎn)品的物理力學性質(zhì)。增塑劑的加入可以降低載體的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，從而降低操作溫度和扭轉(zhuǎn)力，增加藥物與載體材料的穩(wěn)定性，減少藥物和載體降解。常用的增塑劑有包括 PEG 類、脂肪酸酯類、表面活性劑、檸檬酸脂等。根據(jù)物料的理化性質(zhì)和制劑工藝的需求，可以適當加入填充劑、增溶劑、抗氧劑、潤滑劑、遮光劑等功能性輔料，這些輔料與普通制劑中所用輔料類似，但仍需滿足熱熔擠出技術(shù)對載體的要求。
熱熔擠出技術(shù)可用于制備多種劑型如顆粒劑、丸劑、片劑、栓劑、植入劑、支架、透皮給藥系統(tǒng)和眼部植入劑等，現(xiàn)階段國外已有多款藥物上市。
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熱熔擠出技術(shù)操作簡易，組分簡單，制備過程無有機溶劑，對環(huán)境友好，適合制備多種劑型，具備增溶、緩釋、掩味等功能，是一個具有使用潛力的制劑技術(shù)。
