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2022-06
淺談中美歐藥典含量均勻度檢查方法的異同

前言

? ??“劑量單位均勻度（Uniformity of Dosage Units）”系指劑量單位中有效成分的量的一致性程度，包括制劑的重量差異和制劑中活性成分的含量均勻度兩種概念。美國(guó)藥典中劑量單位均勻度檢查參考通則，歐洲藥典參考，歐美藥典的劑量單位均勻度檢測(cè)都包含兩種檢測(cè)方法：重量/質(zhì)量差異法（Weight Variation/Mass Variation）和含量均勻度法（Content Uniformity），即含量均勻度屬于單位劑量均勻性的檢測(cè)方法之一。而中國(guó)藥典單位劑量均勻度通常用含量均勻度、重量差異或裝量差異來(lái)表征。

正文

? ? ??含量均勻度系指小劑量制劑（單劑量固體、半固體和非均相液體制劑）含量符合標(biāo)示量的程度。受限于實(shí)際的生產(chǎn)工藝條件不可能制造出含量完全相同的單個(gè)制劑，為更好地控制含小劑量活性成分的制劑質(zhì)量，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制，保證批間和批內(nèi)藥物含量的一致性，確保臨床給藥劑量的準(zhǔn)確性，含量均勻度檢查已被作為制劑批質(zhì)量控制的重要項(xiàng)目之一。以下將簡(jiǎn)單介紹下中美歐三國(guó)藥典含量均勻度檢查方法。

1. 中國(guó)藥典（0941 含量均勻度檢查法）

? ? ??檢查法：取供試品10個(gè)，按各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測(cè)定每一個(gè)單劑以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X1、X2、…、X10，10個(gè)含量結(jié)果的均值為x?，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)偏差S。

1.1 適用范圍

? ? ? ?片劑、硬膠囊劑、顆粒劑或散劑等，每一個(gè)單劑標(biāo)示量小于25mg或主藥含量小于每一個(gè)單劑重量25%者；藥物間或藥物與輔料間采用混粉工藝制成的注射用無(wú)菌粉末；內(nèi)充非均相溶液的軟膠囊；單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑和栓劑等品種；復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分，多種維生素或微量元素一般不檢查含量均勻度。

1.2 計(jì)算公式

? ? ??根據(jù)T值不同，計(jì)算A值，見(jiàn)下表：

表1.png

?注：T為各品種正文項(xiàng)下含量限度規(guī)定的上下限的平均值。

1.3 結(jié)果評(píng)價(jià)

? ? ??中國(guó)藥典含量均勻度數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)決策樹(shù)：

1.png

2.?美國(guó)藥典（USP）和歐洲藥典（EP）

? ? 歐美藥典是經(jīng)過(guò)協(xié)調(diào)統(tǒng)一的，都包含劑量單位均勻度的通則，并且其兩種表征方法含量均勻度和重量差異的檢查法及可接受標(biāo)準(zhǔn)均一致。

? ??檢查法：取供試品10個(gè)，按各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測(cè)定每一個(gè)單劑以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X1、X2、…、X10，10個(gè)含量結(jié)果的均值為x?，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)偏差S。

2.1 適用范圍

? ??表2.png

? ? ?注：CU——Content Uniformity，含量均勻度；WV——Weight Variation，重量差異。

2.2 計(jì)算公式

? ? ??根據(jù)T值不同，計(jì)算M和AV，見(jiàn)下表：

表3.png

? ? ? 注：M為參照值；k為接受常數(shù)（樣本數(shù)n=10時(shí)，k=2.4；樣本數(shù)n=30時(shí)，k=2.0）；T為生產(chǎn)時(shí)每劑量單位的目標(biāo)含量，與生產(chǎn)投料量有關(guān)，除另有規(guī)定外，T=100.0。

2.3 結(jié)果評(píng)價(jià)

? ? ??歐美藥典含量均勻度數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)決策樹(shù)：

2.png

3. 其他（EP）

? ??我們?cè)诓殚啔W洲藥典時(shí)，發(fā)現(xiàn)另外兩個(gè)章節(jié)EP 和EP ，也有制劑的劑量均勻性要求，他們的適用范圍列表如下：

? ??表4.png

? ? ?注：UM的檢查方法類似MV方法，通過(guò)隨機(jī)選取20個(gè)供試品稱重，通過(guò)與平均重量比來(lái)評(píng)價(jià)制劑的劑量均勻性，在此不做討論。

? ? ?UC的檢查方法與含量均勻度一致，取10個(gè)供試品，按各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測(cè)定含量。其判斷標(biāo)準(zhǔn)有三種：A、B、C，分別列舉了相關(guān)劑型，具體要求見(jiàn)下表：

? ? ?表5.png

4. 總結(jié)

? ? ?應(yīng)用劑量單位均勻度檢查法的幾個(gè)要點(diǎn)和注意事項(xiàng)：

? ? ?①含量均勻度檢查法適用于單劑量包裝的制劑，而且藥品應(yīng)有明確的規(guī)格，待測(cè)成分要有確定的含量上限和含量下限。中藥制劑是不適合的！

? ? ?②軟膠囊含有均相的的內(nèi)容物，采用裝量差異控制，不進(jìn)行含量均勻度檢查。

? ? ?③取樣方式需要隨機(jī)取樣，不能采用任何方法進(jìn)行篩選！

? ? ? ④進(jìn)口制劑多參考國(guó)外藥典，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般寫(xiě)為劑量單位均勻度，在質(zhì)量評(píng)價(jià)的過(guò)程中不要簡(jiǎn)單的用中國(guó)藥典的評(píng)價(jià)，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

? ? ?[1] EPUNIFORMITY OF MASS OF SINGLE-DOSE PREPARATIONS

? ? ?[2] EPUNIFORMITY OF CONTENT OF SINGLE-DOSE PREPARATIONS

? ? ?[3] EPUNIFORMITY OF DOSAGE UNITS

? ? ?[4] USP UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS

? ? ?[5] 中國(guó)藥典2020年版 第四部 通則